14.11.2012

Un altro gene (PLCG2) che controlla l’omeostasi tra difettiva e ipererergica attività del sistema immune

Questa pubblicazione rappresenta la conferma di quanto affermato dal Prof. Pignata nel commento al lavoro da lui precedentemente recensito. Nel suo commento affermava che concettualmente è eifficile ipotizzare che meccanismi patogenetici che determinano lo sviluppo di una condizione di immunodeficienza possano anche determinare lo sviluppo di malattie autoinfiammatorie. Questa difficoltà concettuale, oltre ad essere superata nel lavoro da lui recensito, lo è anche dal presente lavoro nel quale si descrivono alcuni pazienti che presentano una aumentata suscettibilità alle infezioni (quindi una condizione di immunodeficienza come dimostrato da un difetto maturativo dei linfociti B) e la presenza di diverse manifestazioni autoinfiammatorie. In questi pazienti è stata dimostrata la presenza di una mutazione in eterozigoti (sostituzione di serina con tirosina in posizione 707) del gene PLCG2 che codifica per la fosfolipasi C2. Si tratta di una proteina che è coinvolta nella trasduzione del segnale che segue all’interazione di diversi ligandi con i propri recettori sulle cellule del sistema immune.

Attraverso esperimenti di trasfezione in linee cellulari si è potuto dimostrare che questa mutazione è in grado di indurre una aumentata produzione di IP1 che legandosi al suo recettore determina una liberazione di Ca++ che a sua volta induce uno stato di prolungata attivazione delle cellule del sistema immune in risposta a stimoli di vario tipo. E’ questa prolungata attivazione che aumenta il rischio di sviluppo di manifestazioni autoinfiammatorie. Il possibile ruolo patogenetico di questa mutazione ipotizzato sulla base degli esperimenti di trasfezione, è stato confermato anche dalla presenza nel siero di questi pazienti di una aumentata produzione di IP1 e di un aumentata liberazione cellulare di Ca++ in seguito a stimolazione. Il ruolo patogenetico di questa mutazione è inoltre confermato dal fatto che la serina in posizione 707 è altamente conservata in tutte le specie animali analizzate e da un lavoro precedente degli stessi autori  nel quale avevano descritto pazienti con immunodeficienza e orticaria cronica da freddo causate da alterazioni del gene PLCG2.  Una ulteriore conferma che immunodeficienza e iperattività del sistema immune non sono necessariamente due condizioni antitetiche.

Commento di: Alessandro Plebani
Director of Pediatrics Clinic
University of Brescia-Spedali Civili