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News dalla Letteratura Scientifica


01.04.2020

Genotype-phenotype correlation and molecular heterogeneity in pyruvate kinase deficiency

Genotype-phenotype correlation and molecular heterogeneity in pyruvate kinase deficiency

Paola Bianchi, Elisa Fermo, Kimberly Lezon-Geyda, Eduard J. van Beers, Holmes D. Morton, Wilma Barcellini, Bertil Glader, Satheesh Chonat, Yaddanapudi Ravindranath, Peter E. Newburger, Nina Kollmar, Jenny M. Despotovic, Madeleine Verhovsek, Mukta Sharma, Janet L. Kwiatkowski, Kevin H. M. Kuo, Marcin W. Wlodarski, Hassan M. Yaish, Susanne Holzhauer, Heng Wang, Joachim Kunz, Kathryn Addonizio, Hasan Al-Sayegh, Wendy B. London, Oliver Andres, Richard van Wijk, Patrick G. Gallagher, Rachael F. F. Grace

Am J Hematol. 2020 Feb 11. doi: 10.1002/ajh.25753. [Epub ahead of print]

Mutazioni differenti nello stesso gene possono essere correlati a quadri clinici di gravità differente. La correlazione genotipo fenotipo può aiutare a predire la prognosi correlata ad una determinata condizione genetica. Scopo di questo studio retrospettivo osservazionale (PKD Natural History Study) è valutare la correlazione genotipo-fenotipo nel difetto di piruvato chinasi. Sono state individuate 127 mutazioni differenti, di cui 45 nuove varianti. In base alla mutazione riscontrata, erano stati individuati 3 gruppi: missenso/missenso; missenso/non missenso; non missenso/non missenso (nonsenso, frameshift, piccole indel, grandi delezioni varianti di splicing). I ricercatori hanno dimostrato che fenotipo clinico dei pazienti con due mutazioni non missenso è più grave rispetto agli altri. Infatti i pazienti nm/nm presentano livelli di emoglobina post-splenectomia più bassi rispetto agli altri gruppi, un più alto numero di trasfusioni effettuate, una più alta percentuale di sovraccarico di ferro, una più alta percentuale di splenectomia e una maggiore frequenza di complicanze come ematopoiesi extramidollare e ipertensione polmonare.  Inoltre, le complicanze si presentavano frequentemente anche nei pazienti con mutazioni missenso associate a grave riduzione di stabilità della proteina.  Non è stata dimostrata una correlazione tra genotipo e sviluppo di complicanze in utero o nel periodo neonatale, ma tutte le donne gravide con due mutazioni non missenso del gene PKLR avevano richiesto trasfusione durante la gravidanza, contro solo il 43% delle donne con 2 mutazioni missenso. Le due mutazioni più frequenti (omozigote p.R479H omozigote p.R510Q) sono state analizzate separatamente. La prima, correlata ad uno splicing anomalo e frequente nella popolazione Amish, è stata correlata a una insorgenza di sintomi subito dopo la nascita, ad un'alta percentuale (93%) di splenectomia e ad una maggiore frequenza di insorgenza di complicanze. La mutazione p.R510Q, la più comune nella popolazione caucasica, è stata rilevata nel 23% dei pazienti non imparentati. La clinica era molto simile ai pazienti M/M, con solo il 37% di ricorso alla splenectomia e una buona risposta dell'emoglobina al trattamento.  I pazienti con eterozigosi composta p.R510Q / mutazione non-missenso, avevano una clinica più grave, simile a quella dei pazienti NM/NM.  Lo studio dimostra che la relazione genotipo-fenotipo è importante non solo ai fini diagnostici, ma anche per valutare la prognosi e stabilire il programma di follow up dei pazienti.

 

Commento a cura della Dr.ssa Carla Borzacchiello